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作者:Dylan Herr, Eagle RA/QA开发经理
以下内容基于USP通则第797章的早期提议版本。然而，USP已经发布了该章节的新版本。要查看我们关于新版本章节的最新内容，请阅读我们的博客文章对USP 797的建议修改．
2019年6月1日，USP通论<797>修订版出版。修订后的章节将于2019年12月1日在美国药典中正式生效，同时修订的还有涉及非无菌配制的通章<795>和涉及危险药物的新通章<800>。
修订后的USP <797>与当前版本有显著差异。修订章节中的许多变化将相对简单，药房可以通过小的程序更新和人员培训来解决，例如要求不同的培养时间和生长介质的温度，或要求培养箱不存储在分类区域。然而，对于一些药房来说，实施其他变化将具有更大的挑战性。我将在本文中重点讨论的最重要的更改是如何分配过期日期(bud)和测试需求方面的更改。
超出使用的约会要求新的USP <797>定义了三种不同的复合无菌制剂(csp)分类:立即使用，第1类和第2类。每种CSP分类之间的差异在很大程度上与制备CSP的环境、微生物污染的风险水平和可分配的BUD有关。
立即使用CSPs不受USP <797>中概述的要求的约束，因为该分类涉及无菌化合物的制备，可在4小时内直接和立即给药给患者。它们必须按照书面程序制备，以确保良好的无菌操作，必须要求不超过三种不同的无菌起始组分，如果在制备后4小时内没有开始给药，必须丢弃。
所有非即时使用的CSPs，根据制备环境，可归入第1类或第2类。1类CSPs在位于隔离复合区域的ISO 5主要工程控制(如层流工作站)中进行复合。2类csp在位于ISO 7缓冲区的ISO 5主要工程控制中进行复合。虽然第1类CSPs的设施设计和控制要求不像第2类CSPs那样严格，但该章节指出，“没有具体描述为适用于第1类或第2类的要求，如培训、能力测试和人员的个人卫生，适用于所有CSPs的复合。”1因此，对于只配制第1类CSPs的药房来说，采用几乎与配制第2类CSPs的药房一样健全的质量体系是很重要的。
“因此，重要的是，只配制第1类CSPs的药房采用的质量体系几乎与配制第2类CSPs的质量体系一样强大。”
除了复合环境，第1类和第2类CSPs之间的主要区别是可分配给这些制剂的最大允许BUD。当制剂在受控室温(20-25°C)下储存时，1类CSP的最大允许BUD为12小时，或在冷藏条件(2-8°C)下储存时，最长允许BUD为24小时。
本章表11所列的第2类可清洁化学物质的最高许可BUD，取决于是否:
修订后的章节允许对最终灭菌、已通过无菌测试、由无菌起始组分制备并在较冷条件下存储的CSPs使用较长的芽，因为这些因素有助于最大限度地减少成品CSPs中微生物污染或增殖的风险。
作为加工和储存条件如何影响允许的BUD的一个例子，考虑由非无菌起始组分制备并在冷藏条件下储存的CSP。如果该CSP经过过滤灭菌，且未进行无菌性测试，则允许的最大BUD为4天。如果进行了无菌测试并通过，则允许的最大BUD增加到45天。如果相同的CSP是终端灭菌而不是过滤灭菌，则允许在没有无菌测试的情况下进行28天的BUD，或者如果无菌测试通过，则允许60天的BUD。
另一个关于指定芽芽的重大变化是删除了讨论在ISO 7缓冲区的ISO 5主要工程控制中合成的无菌制剂扩展芽芽的方法的语言。虽然目前USP章节<797>允许化合物使用稳定性研究或相关科学文献来扩展这些制剂的bud，但修订的章节没有提供超出表11所列的任何扩展bud的方法。这也与修订后的第<795>章相反，该章允许在进行适当的稳定性研究时延长非无菌制剂的bud。USP在第797>章的69号问题中解决了这个问题常见问题网页．问题是，“第2类csp的BUD是否可以扩展到表11所示的范围之外。第2类CSPs的芽?”USP给出的答案是，“该章指出，二类CSPs的bud必须按照表11建立。但是，对于特定的CSP制剂，如果有复合制剂专著，如果CSP是根据专著制备的，并且满足所有专著要求，则可以授予BUD。”2
“虽然当前USP章节<797>允许化合物使用稳定性研究或相关科学文献来扩展[2类CSPs]的bud，但修订的章节没有提供任何超出表11所述的bud的方法。”
更短的BUD可能会导致患者成本增加和操作挑战，因此许多化合物可能试图通过最终消毒或冷冻他们制备的所有csp来最大化允许的BUD。然而，他们在采用这种方法时应该谨慎。修订后的章节建议化合物在冷冻或冷藏之前考虑CSPs及其组分的物理和化学稳定性，因为并非所有CSPs都兼容较冷的条件。本章还要求配制者确保用于包装冷冻CSPs的容器封闭系统能够承受冷冻和解冻的压力。最后，已经解冻的CSPs不允许重新冷冻。该章节还指出，虽然csp在使用前可以在多种存储条件下保存，但BUD不是累积的。为了说明这一点，本章提供了以下例子:“由一个或多个非无菌起始组分制备的无菌处理CSP不能在冷冻室中存储45天，然后冷藏4天，然后在控制温度下存储1天，总共50天。”1
此外，虽然最终灭菌的CSPs允许有较长的BUD，但化合物必须定义和验证其最终灭菌周期。修订后的章节要求药房制定详细的标准操作程序，以解决灭菌周期因素，如温度、压力、允许的装载条件，以及生物指示剂或内毒素挑战瓶的使用。在对CSP进行最终灭菌之前，化合物必须首先通过使用生物指示器、温度传感装置和其他物理化学确认方法来证明灭菌循环的有效性。配制者必须确保灭菌器的内容物(而不仅仅是设备本身)在达到适当无菌保证水平所需的时间内达到灭菌所需的温度。最后，温度传感设备，如校准的数据或图表记录器，必须与适当的生物指示器一起使用，以验证循环在规范范围内执行。
“修订后的章节要求药房制定详细的标准操作程序，以解决灭菌周期因素，如温度、压力、允许的装载条件，以及生物指示剂或内毒素挑战瓶的使用。”
测试需求修订后的USP <797>删除了当前章节的要求，即数量为25单位或以上的所有批次CSPs必须进行无菌测试。相反，如果第2类CSPs被分配了需要根据表11进行无菌测试的BUD，则必须进行无菌测试。该章节要求CSPs使用USP chapter <71>中概述的药典方法或经过验证的替代方法进行无菌测试。本章还要求进行方法适宜性试验，也在USP <71>中描述，以证明无菌试验能够检测微生物污染。USP第71章>无菌检测方法的挑战之一是该方法需要14-18天的培养时间。对于在受控室温下储存的2类CSP，在无菌测试结果可用之前，产品将失去多达一半的货架寿命。幸运的是,鹰能够在两个工作日内使用我们的ScanRDI®快速无菌检测提供化合物无菌检测结果，该方法已根据USP章节<1223>被验证为合适的替代方法。
新章节中一个有益的变化是增加了关于无菌检测所需样本量的小批量CSPs的规定。在本章中，无菌检验单位数基于USP <71>的表3。对于少于40个单位的批次，必须对4个容器进行无菌测试。然而，新的章节允许化合物测试批量大小的10% -四舍五入到下一个整数-对于40个单位以下的批次。例如，对于批次大小为15个容器的混合物，必须只测试两个单位的无菌性，而不是USP <71>要求的四个单位。
“然而，新的章节允许化合物测试批量大小的10% -四舍五入到下一个整数-对于40个单位以下的批次。”
修订后的章节还建议几乎所有可注射的2类CSPs都进行细菌内毒素检测。然而，该章节指出，根据无菌测试分配BUD的第2类可注射CSPs必须进行细菌内毒素测试。它还规定，由非无菌成分制备的第2类可注射CSPs应进行细菌内毒素测试，即使它们被分配了不需要无菌测试的BUD。(请记住，“必须”是要求，而“应该”是建议。)
最后，修订的一章讨论了多剂量CSPs的试验。所有多剂量CSPs都必须按第2类CSPs制备，因此不能在隔离的配制区域制备。此外，该章节还要求化合物在将被分配的容器封闭系统中对每个配方进行至少一次抗菌有效性测试。对于具有不同强度范围的配方，只要非活性成分(包括防腐剂)的浓度不发生变化，化合物可以通过测试配方的最高和最低强度来应用括号方法。它允许化合物依赖同行评议文献来源中记录的抗菌有效性测试，只要配方、防腐剂和容器闭合系统与同行评议研究中使用的相同。
“所有多剂量CSPs都必须按第2类CSPs制备，因此不得在隔离配制区域制备。”
本文不打算对USP <797>的更改进行详尽的检查。我们在Eagle建议所有复方药房在2019年12月1日正式生效之前，阅读并重新阅读修订后的章节，以便熟悉可能影响他们实践的所有变化。修订后的章节可在USP的网站．此外，Eagle的专家顾问可以协助药房对其现有的实践和程序进行全面评估，以确定当前操作与新章节要求之间的差距，并帮助确定采取适当的行动。如果您对修改后的章节有任何疑问，请联系Eagle客户服务800.745.8916以获得进一步帮助。
迪伦先生2017年加入老鹰队。在此之前，她曾担任503A复方药房的实践经理和合规官五年。在此职位上，除了管理家庭输液实践的日常操作外，Dylan还领导了质量体系和标准操作程序的开发和实施。Dylan还带领药房通过了NABP, BOP和FDA的检查，并帮助其获得ACHC和PCAB®认证。她的正规教育包括达特茅斯学院的人类学学士学位。
参考文献
1.美国药典公约。(2019)。通论<797>药物配制。无菌制剂。在美国药典和国家处方中(USP 42版和NF 37版)。马里兰州罗克维尔:美国药典公约公司。2.美国药典公约。(2019)。常见问题:<797>药物配制-无菌制剂。从检索https://www.usp.org/frequently-asked-questions/pharmaceutical-compounding-sterile-preparations