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影响复方药物稳定性的因素

作者:Andrew Glasnapp,药学博士,PCCA高级临床复方药剂师

配制药物的药剂师一直努力工作以保持他们生产的化合物的稳定性。在PCCA的临床服务部,我们每天都看到这种情况,因为我们接受了大量涉及稳定性问题的询问。问题有各种各样的变化,比如,“活性成分加热后会稳定吗?”“它在水中稳定吗?””“我怎样才能增加化合物的粘度?“制剂应该放在什么样的容器里?”“需要什么样的储存条件?”“这个化合物应该是什么样子?”

最近,我们注意到一个关于稳定性问题的新问题。许多配药药剂师都在询问如何记录他们的化合物的稳定性。这可能是因为美国药典第795章关于非无菌复合产品的建议指南。拟议准则的第8节题为释放检查。本节指导药剂师对所生产的每种化合物进行更正式的稳定性检查。每个化合物的目视检查必须记录在主配方上。建议的指南还要求在配发化合物之前,验证标签是否与原始处方相符,并检查容器闭合系统。很快,我们可能会被要求加强对化合物稳定性的监测和记录。

这似乎是对化合物新要求列表中的另一项艰巨任务。然而,如果我们回顾一些最常见的稳定性问题,并在USP中寻求关键章节的帮助,我们可以使这个需求有用,简单和实用。

USP第1191章,配药实践中的稳定性考虑,是帮助配药者理解和遵守USP 795新提出的放行检查要求的重要资源。在本章中,USP定义了稳定性,并分享了化合物整体稳定性的五个组成部分。USP还分享了影响化合物稳定性的主要因素。在本章的末尾,USP讨论了许多不同的剂型,并分享了应该审查的关键问题。这些信息对于记录和生成发布检查需求的适当信息是非常有用的。让我们仔细看看USP 1191,看看它有多有用。

在PCCA博客上:对USP 795的建议修改

复合制剂的稳定性

USP将稳定性定义为产品在整个保质期内保持其生产时相同属性和特征的程度。我们不希望看到我们的复合制剂在超出使用期限的范围内发生任何变化。化合物的一般稳定性由五种不同类型的稳定性组成:化学稳定性、物理稳定性、微生物稳定性、治疗稳定性和毒理学稳定性。化学稳定性是指每个活性药物成分(API)保持其化学完整性和效力。物理稳定性是指外观、溶解度、悬浮性和颗粒大小等特性得以保持。微生物稳定性是指保持对微生物生长的抵抗力。治疗稳定性是指治疗效果不变。毒理学稳定性是指毒性没有显著增加。在适当的情况下,这五种稳定性类型可以在发布检查中很好地考虑。

影响化合物稳定性的因素

USP 1191讨论了影响产品稳定性的11个因素。在这11个因素中,有4个因素对复合制剂最为关键和常见:热、光、氧化和水解。

许多常见的复合剂型在制备过程中需要加热。这包括栓剂,锭剂,棒棒糖和快速溶解片(RDTs)。然而,一些原料药如碘甲状腺原氨酸钠(T3)和催产素非常容易在低于或接近制造这些剂型所需的温度下降解,因此化合物需要谨慎使用。

一个常见的要求是制作催产素支架。支架底座通常需要50-65°C的温度才能熔化。在PCCA,我们通过将催产素加热到55°C并保持该温度5分钟来研究催产素的降解。催产素的效力下降了10%。这说明催产素不应该暴露在高温下,另一种剂型,如舌下滴剂或喷雾剂,应考虑取代片剂。

还应考虑温度的季节变化,特别是当化合物正在运输时。在这些天气期间,可能需要绝缘运输包装。接收化学品时也应考虑到这一点。

热也普遍地加快了化学反应的速度。当考虑水解和氧化等降解反应时,温度每升高10°可能导致原料药的降解率呈指数级增加。例如,在USP第1191章中描述的一个极端例子中,一种易水解的药物在温度升高20°时可能会失去高达96%的货架寿命。在这种情况下,并不是所有可水解的化学物质都能降解这么多,但它确实说明了需要注意高温对药物的影响。

以下是合成需要加热制备的各种剂型所需的一般温度范围,但实际温度可能因配方成分(包括使用的基底和工艺)而异。例如,rdt通常在110°C烘烤15分钟,但如果使用PCCA的基础RDT-Plus,可在80°C烘烤30分钟。对于棒棒糖,温度通常高达160°C,但直到温度降至90°C后,混合物才会添加API。

  • 栓剂:38-55°C
  • 支架:50-65°C
  • 快溶片:80-110°C
  • 棒棒糖:90-160°C

一些api对光敏感。光能引起光氧化和光解。光还可能产生自由基,这是一种化学中间体,可以使链式反应持续下去。因此,如果可能的话,将化合物放置在耐光容器中总是一个好主意。

维甲酸就是一种对紫外线敏感的药物。在一项研究中,Del Rosso等人(2012)表明,当暴露在紫外线下8小时,一种凝胶中的微细化维甲酸降解率为9%,另一种凝胶中的维甲酸降解率为72%。虽然两种产品在化学降解方面的差异很大,但即使是降解率为9%的产品也值得关注。

甲基钴胺素在水中对光线非常敏感。然而,它的外观在光照下不会改变。当与甲基钴胺复合时,烧杯和容器应用铝箔包裹,以尽量减少暴露在光线下。它也应该一直储存在一个防光的容器里。

相比之下,阿普啡在水和光照射下会改变颜色。它从灰白色外观转变为墨绿色外观,化合物应采取适当的预防措施,限制其暴露在光线下。

氧化

对苯二酚的分子结构是两个羟基直接连接到一个芳香环上。这种结构使得对苯二酚很容易氧化。其他易氧化的化学结构包括共轭二烯(游离脂肪酸)和杂环芳香族环(亚硝基衍生物)。

对苯二酚分子结构

对苯二酚的化学结构(如上图所示),它的两个羟基与一个芳香环相连,这使得它很容易被氧化。

当对苯二酚氧化时,它会变成棕色,失去作为治疗成分的活性。肾上腺素是另一种常用的化合物,氧化时变成棕色,并伴有治疗活性的丧失。

水解

酰胺和酯是最容易在水的存在下水解的化学键。例如,阿司匹林在有水的情况下水解为乙酸和水杨酸,但在干燥的环境中,阿司匹林的水解是不显著的。这有助于识别含有酰胺和/或酯官能团的分子,以确定潜在的水解,并在必要时设计无水配方。

酰胺分子结构酰胺官能团(如上图所示)是分子内的一种化学结构,除其他外,它使分子在水存在时更容易分解。

酯分子结构

酯官能团(如上图所示)是一种赋予分子各种性质的化学结构,包括在水存在时分解的倾向。

观察化合物不稳定性的证据

以下是各种复合剂型稳定性问题的常见迹象。观察到这些证据的药店应采取适当步骤,确保其成分的选择和储存,以及药物的配制和储存,防止这些稳定性问题。

硬明胶胶囊

许多固体剂型设计用于低水分条件下的储存。它们需要保护免受环境水的侵害,并应储存在密封容器中。产品出现凝结、液滴或结块现象,表明情况不适当。物理外观或一致性的变化,包括囊壳的硬化或软化,是不稳定的证据。

例如,盐酸倍他司汀吸湿性很强,常合成胶囊。药店必须注意避免在配制过程中暴露在环境湿度中,并避免在储存期间暴露在环境湿度中。药剂师在配药前应目测检查胶囊是否软化和粘在一起。

溶液,长生不老药和糖浆

沉淀和微生物过度生长的证据(如深色区域或条纹,或气味的变化)是溶液、长生不老药和糖浆不稳定的迹象。

乳剂

乳化液的破裂(不容易再分散的油相分离)是不稳定的标志。

悬浮液

一个结块的固相不能通过快速摇动和/或大颗粒的存在重新悬浮可能意味着发生了过度的晶体生长。两者都是悬浮液不稳定的迹象。

面霜

乳霜是含有水和油的乳剂。乳化液破裂、晶体生长、水分蒸发导致的收缩和微生物生长的证据(如黑色区域或条纹,或气味的变化)都是不稳定的迹象。

药膏

稠度的变化,过度的“泄漏”(液体分离)和颗粒的形成(砂砾)是药膏不稳定的迹象。

栓剂

过度软化,脆性和熔点的变化都是栓剂不稳定的迹象。

在你们加强化合物稳定性监测的过程中,我们希望这些信息能帮助你们执行并记录适当的放行检查。然而,这只是一个开始,配制药店应该熟悉适当的USP章节,包括USP 1191,以确保他们保持他们配制的药物的稳定性。有临床服务支持的PCCA会员如果有任何关于监测和记录化合物稳定性的问题,可以联系我们的临床复方药剂师团队。

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Andrew Glasnapp,药学博士,FAPC, PCCA高级临床复方药剂师,自1990年以来一直是注册药剂师,自1993年以来一直在PCCA工作。他曾担任休斯顿大学和亚利桑那大学药学院的药物信息临床讲师。安德鲁也是爱荷华州药剂师协会复合工作组和德克萨斯州药房协会执行委员会复合部分的过去成员。

参考文献

  1. 德尔罗索,J. Q.,哈珀,J.,皮莱,R.和摩尔,R.(2012)。维甲酸光稳定性:显微化维甲酸(0.05%)凝胶和维甲酸(0.025%)凝胶暴露于紫外线A光后的比较。临床与美容皮肤病学杂志5(1), 27 - 29。
  2. 美国药典公约。(2021)。总论1191章配药实践中的稳定性考虑。在美国药典和国家处方2021https://www.uspnf.com/
  3. 美国药典公约。(2021)。795药物配制的建议修订。非无菌制剂.检索到2022年2月24日,从https://go.usp.org/l/323321/2021-08-31/5kmjwt/323321/1630464575pHSCnY6w/795_PHARMACEUTICAL_COMPOUNDING_NONSTERILE_PREPARATIONS_POST_Revised.pdf



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