作者Melissa Merrell Rhoads，药学博士，PCCA配方开发总监，Suki Pramar博士，PCCA配制顾问

药店在含水复合药物中添加抗菌防腐剂，以保护它们免受微生物的生长。这反过来又保护患者免受潜在的微生物污染。不用说，这是药物配制的一个非常重要的部分，所以我们写了这篇文章来帮助药房制定他们的水复合制剂的防腐剂选择标准。然而，这篇文章并不是详尽的，药店必须查看制备的所有方面，包括pH值、其他包括的成分和分配设备以及所需防腐剂的特性，以确定配方开发期间的适当选择。最终，防腐剂适用于特定制剂的唯一明确证据是通过USP <51>抗菌效果测试。

常见水剂型中的潜在污染物

USP第1112>章，水活度测定在非无菌药品中的应用，列出了一些常见的水剂型以及需要考虑的最大潜在污染物。我们在下面列出了一些，但应考虑适当保存任何水活度高于0.6的含水复合制剂，以保护制剂免受微生物生长。准备工作w水活度低于0.6被认为是无水的。

使用防腐剂的一般注意事项

USP <1151>和<51>章节提供了防腐剂使用的一般指导。USP章节<1151>，药品剂型，建议在大多数含水复合制剂中添加防腐剂，并指出，“应建立多剂量产品中防腐剂含量的接受标准。它们是基于在整个建议使用和保质期的所有阶段维持产品微生物质量所需的抗菌防腐剂水平(见抗菌有效性测试<51>)。”²

对于非无菌化合物，USP第51>章，抗菌效果测试，指出:“非无菌剂型可能添加了防腐剂，以防止在制造过程中或随后无意引入的微生物的生长。”对于无菌化合物，USP第51章>说:“在多剂量容器包装的无菌物品中，添加抗菌防腐剂以抑制反复撤回单个剂量可能引入的微生物的生长。在所有无菌多剂量单位中都应使用一种或多种抗菌防腐剂。”^3.

然而，在某些情况下，防腐剂五月不是必须的，比如下面列出的那些，但这应该根据具体情况进行评估。

• 配制时立即使用
• 当无水存在或可用于化学或微生物活性的水非常低时(即当制备为无水时)
• 当制剂的pH值小于3或大于9时
• 当配方中包含的成分具有抗菌性能时(如酒精浓度大于10%)

以下是在水复合制剂中选择防腐剂的重要考虑因素:

• 剂型及给药途径:口服、外用、鼻腔、眼用、注射等。
• 最终制剂的pH值
• 防腐剂在配方中的溶解度
• 与配方中成分的相容性

复合药物常用防腐剂

防腐剂被分为包括抗菌剂或抗真菌剂以及其他一些类别。虽然它们是根据其主要活性进行分组的，但其中大多数可能对细菌和真菌都有活性。以下是复合配方中最常用的一些防腐剂。请注意，防腐剂的抗菌活性可能会受到配方中其他辅料的影响，如离子表面活性剂，或在分配容器中使用的某些类型的塑料。

抗菌药物

抗菌剂对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性微生物有活性。

• 苯甲醇
  • 杀菌1-2%
  • 在pH值小于5时最有效;pH值8及以上时活性最低
  • 与甲基纤维素不相容
  • 聚山梨酸酯可降低其活性
  • 水溶性
• 苯扎氯铵
  • 最常用的浓度为0.01%
  • 在pH值4-10范围内最有效
  • 不应口服，因为它是一种胃肠道刺激
  • 对于眼科，添加0.1% EDTA后，其杀菌性能得到改善
• 咪唑烷基脲
  • 常用于外用配方，浓度为0.03-0.5%
  • 最有效的pH值范围3-9
• 三氯叔丁醇
  • 常用于眼科和肠外制剂，浓度为0.5%
  • 是否应用于pH值为5-5.5的缓冲溶液中
  • 羧甲基纤维素和聚山梨酸酯可能降低抗菌活性
  • 甲基纤维素不与之相互作用
• 苯酚
  • 主要用于肠外制剂和一些局部制剂，浓度为0.15-1%
  • 在酸性溶液中活性最佳

抗真菌剂

• 苯甲酸钠
  • 有效浓度0.1-0.3%
  • 在pH值为2-5的酸性溶液中最有效;pH值大于5时无效
  • 聚山梨酸酯的有效性可能降低
  • 水溶性
  • 这是PCCA的SuspendIt®(pcca# 30-4825)中使用的防腐剂，因此检查复合制剂的pH值以确保充分保存是很重要的
• 山梨酸钾
  • 有效浓度0.1-0.2%
  • pH大于6无效
  • 水溶性
• 羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯
  • 对羟基苯甲酸甲酯有效浓度0.05-0.25% /li>
  • 对羟基苯甲酸丙酯有效浓度0.02-0.04%
  • 联合使用最有效;大多数PCCA的配方使用组合(PCCA成员，见PCCA公式#1686保存水(对羟基苯甲酸酯)(USP <51>研究))
  • 在pH值4-8的范围内最有效
  • 对羟基苯甲酸酯经FDA批准用于口服、外用、直肠、阴道、尿道、眼科、鼻腔、吸入、冲洗和肠外产品，但已报道在眼科制剂中使用对羟基苯甲酸酯会引起刺激

其他潜在的抗菌药物

在一定浓度下用作溶剂或载体的其他药剂可能具有自保性。

• 酒精
  • 虽然常见的指南是10%或以上的乙醇可以作为防腐剂，但保存所需的浓度是基于制剂中“游离水”的量
• 甘油
  • 防腐剂的浓度在50%或更高
• 丙二醇
  • 浓度在10%及以上时可能有效;然而，它可能需要高达30%的浓度来抑制某些霉菌的生长

我们在下面按剂型/给药途径列出了常用的防腐剂。这只是一个用于教育目的的一般指南，同样，您必须查看制备的各个方面，包括pH值，其他包括的成分和分配设备以及所需防腐剂的特性，以确定配方开发的适当选择。最终，防腐剂适用于特定制剂的唯一明确证据是通过USP <51>抗菌效果测试。

＊预制的、专有的PCCA碱基含有防腐剂，应根据您的最终准备进行评估，以确保保存。但与所有配方一样，唯一确定的保存证据是通过USP <51>抗菌效果测试。

PCCA成员还可以访问我们的防腐剂图表(PCCA文件#97579)，以获得配方中潜在防腐剂的标准列表。

参考文献

1. 美国药典公约。(2020)。通论<1112>水活度测定在非无菌药品中的应用。在美国药典和国家处方(USP 43版和NF 38版)。https://www.uspnf.com/
2. 美国药典公约。(2020)。通论<1151>药品剂型。在美国药典和国家处方(USP 43版和NF 38版)。https://www.uspnf.com/
3. 美国药典公约。(2020)。通论<51>抗菌效果试验。在美国药典和国家处方(USP 43版和NF 38版)。https://www.uspnf.com/

额外工程谘询

莱斯特，d.e.(2018)。当代药学实践和复方的实用指南(第四版)。Wolters Kluwer。

谢斯基，P. J.，汉考克，B. C.，莫斯，G. P.和戈德法布，D. J.(编)。(2020)。药物辅料手册(9日ed)。医药出版社。

Melissa Merrell Rhoads，药学博士，PCCA配方开发总监，于1995年获得佐治亚州亚特兰大Mercer大学药学学位。她目前参与并监督PCCA新公式的开发和实施。在2004年加入PCCA之前，她在乔治亚州和佛罗里达州的药店有超过6年的合成经验。她感兴趣的领域包括女性健康、兽医和疼痛管理复合体。

Suki Pramar博士是PCCA的复合顾问。她于1991年获得休斯顿大学药剂学博士学位，并于1999年加入PCCA。Suki于2016年被任命为美国药剂师协会的复合药房工作组。